Nowotwory - czy tylko pech?

En passant, 29.09.2017

Nowotwory – czy tylko pech?

Przeczytalem sporo publikacji o przyczynach powstawania nowotworow, jednak ostatnia ich seria postawila moje dotychczasowe myslenie na glowie. Wiedzialo sie o roznych determinantach oddzialywujacych na rozwoj raka, ale zeby to bylo tak bezposrednie, bezwzgledne i losowe („bad luck“) tak jak to wykazuja najnowsze badania – tego bym nigdy nie przypuszczal.

Nie bede tutaj wchodzil szczegolowo w rozne teorie wyjasniajace powstawanie raka, gdyz nie mam do tego kompetencji. Jestem tylko zwyklym czytelnikiem tak jak wielu z Panstwo, zadnym znawca przedmiotu. Bede raczej staral sie referowac to co ostatnio przeczytalem w licznych artykulach. To co robie nazwac mozna dosc smiesznie, wiec tym miejscu zrobie mala wycieczke autobiograficzna do moich studenckich czasow z polowy lat 70-tych ubieglego stulecia. Mielismy pewnego profesora, ktory zaskakiwal co rusz nowymi terminami. Raz pojawila sie prowiniencja, raz nepotyzm, a innym razem uzyl on terminu degrengolada (w zdaniu brzmialo to: „postepujaca degrengolada miast-panstw greckich...“). Juz wtedy troche sie smialismy z tej degrengolady. Podczas kolokwium pisemnego powiedzial do nas: „Prosze Panstwa, prosze nie zapozyczac sie intelektualnie!“, a wtedy cala grupa wybuchnela smiechem, bo chodzilo po prostu o to, zeby nie sciagac, tylko, ze zostalo to ladnie powiedziane. I w tym miejscu przyznaje sie otwarcie, ze w tym artykuliku „zapozyczylem sie intelektualnie“. Korzystalem glownie z nastepujacych publikacji: V.Ulrich, Wer Krebs bekommt, hatte wohl einfach nur Pech, Welt24, 29.03.2017; V.Henn, Ursache von Krebs – wirklich zu 65% Zufall?, Zellstoff, 22.01.2015; M.Brendler, J.Simmank, Einfach nur Pech gehabt? Die Ursache von Krebs, FAZ, 29.03.2017; P.Heinemann, Warum manche Krebsarten einfach Pech sind, Welt24, 02.01.2015; W.Wait Gibbs, Chaos in der Erbsubstanz, Spektrum der Wissenschaft Spezial:Krebsmedizin II.

Autorem, ktory przed dwoma laty wywolal szeroka dyskusje na temat powstawania nowotworow jest Bert Vogelstein, naukowiec amerykanski z John-Hopkins-University w Baltimore, Pensylvania. Jest on najczesciej cytowanym badaczem z dziedziny medycyny na swiecie w ciagu ostatnich trzydziestu lat. On to odkryl m.in., ze rak jelit rozwija sie z polipow. Jednak w latach 2015-2017 wystapil on z teza, ze nie kazdy nowotwor jest skutkiem negatywnego oddzialywania srodowiska, naszego zachowania i stylu zycia czy wyposazenia genetycznego. Dwie trzecie wszystkich chorobowych zmian mutacyjnych, czyli zmian genetycznych, ktore zmieniaja normalne komorki w komorki rakowe nie zalezy od tego czy palimy papierosy, pijemy alkohol, zle odzywiamy sie, mamy stres czy od naszego wyposazenia genetycznego, ktore ma nas ochraniac. Rak moze dopasc kazdego z nas, niezaleznie od tego co robimy i gdzie sie znajdujemy, zalezy bowiem od czestotliwosci podzialu komorek macierzystych i powstajacych w wyniku tego procesu bledow w genetyce komorek.Wedlug jego obliczen, wiekszosc z tych, u ktorych rozwinal sie rak miala po prostu pecha!

B.Vogelstein razem z Ch.Tomasettim (statystyk w dziedzinie biochemii) analizowali kwoty podzialu komorek macierzystych w konkretnych organach czlowieka w odniesieniu do kwot zachorowan na raka w tych organach. Okazalo sie, ze im czesciej te komorki sie dziela, tym wieksze jest prawdopodobienstwo wystapienia nowotworu w tym organie. Argumentuja to nastepujaco: podzas podzialu komorek nastepuja nieuchronne bledy - mutacje. Komorki w kolejnych podzialach kopiuja DNA i przekazuja uszkodzone kopie materialu genetycznego swoim nastepcom (komorkom). Taka komorka mutant wynaturza sie i przeksztalca sie czesto w komorke nowotworowa. Im czesciej dziela sie te znieksztalcone komorki, tym wiecej pojawia sie takich uszkodzonych egzemplarzy. Poniewaz komorki w poszczegolnych organach ciala dziela sie z roznymi czestotliwosciami, mozna wyjasnic, dlaczego okreslone rodzaje nowotworow wystepuja czesciej niz inne. Nowotwory jelita grubego, w ktorym komorki macierzyste dziela sie czesciej, wystepuja az dwadziescia razy czesciej niz nowotwory jelita cienkiego, gdzie czestotliwosc podzialu jest mniejsza, chociaz potencjalnie rakotworcze substancje w pokarmach sa transportowane przez obydwa jelita. Wyjasnieniem byloby tutaj czestsze dzielenie sie komorek jelita grubego niz cienkiego. Tym sposobem bledy przy podziale komorek bylyby czesciej i szybciej powielane.

Wedlu teorii Vogelsteina i Tomasettiego, takie konsekwencje roznych czestotliwosci podzialu komorek macierzystych roznych organow wyjasnialyby zagadke badaczy nowotworow, ktorzy maja nastepujacy problem: jak to sie dzieje, ze nowotwory pojawiaja sie u ludzi, ktorzy zyja wedlug wszelkich wskazan profilaktyki medycznej, tzn. nie pija alkoholu, nie pala papierosow, uprawiaja sport, odzywiaja sie ekologicznie (produkty bio), itd., slowem wszystko zrobili dobrze i jednak zachorowali na raka! Szczegolnie wazna role pelnia tutaj komorki macierzyste (Stammzellen, stem cells, ktorych zadaniem jest m. in. „reperowanie“ ludzkich organow. Przypadkowe mutacje i bledy w takich komorkach jest decydujace w powstawaniu i rozprzestrzenianiu sie nowotworu. Komorki te dzielac sie produkuja bledy i powielaja obciazony tymi bledami material genetyczny. Tak skopiowane wyposazenie genetczne przekazywane jest przez nie milionom swoich komorek - „corek“. Czym wiecej komorek macierzystych ma jakis organ, czym wiecej mutacji genowych wystepuje, tym wieksze jest ryzyko zachorowania na raka. Nowotwory nie sa bledem pacjentow, nic co zrobili albo nie zrobili jest odpowiedzialne za ich chorobe. Tutaj ilustracja bylaby choroba nowotworowa pluc mojej swietej pamieci siostry, ktora nigdy nie palila papierosow, ale niestety zmarla w wieku 58 lat. Mieszkala jednak w miejscowosci, ktorej atmosfera byla obciazona przez pyly i gazy duzego zakladu przemyslowego. Szacuje sie, ze rak pluc jest w 65% zachorowan wywolany czynnikami srodowiskowymi, a reszta jest skutkiem przypdku. A wiec mogly tutaj zadecydowac albo determinanty srodowiskowe albo bezlitosny pech jako pochodna dzielenia sie komorek macierzystych. Mam tu on na mysli pech albo niepowodzenie albo niefortunny zbiegiem okolicznosci czyli ogolnie mowiac negatywne, nieszczesliwe zjawisko losowe. Z drugiej strony sa palacze, ktorzy odpalaja jednego papierosa od drugiego i sa zdrowi, maja sie dobrze. Dobrym przykladem bylby tutaj byly kanclerz Niemiec Helmut Schmidt, ktory palil bez przerwy, nawet podczas telewizyjnych dyskusji. Aktywisci antynikotynowi skladali na niego nawet doniesienia o przestepstwie do prokuratora, za publiczne palenie papierosow w programach TV, a tym samym propagowanie tego nalogu. H.Schmidt przezyl prawie 97 lat! Przyczyna jego smierci nie byl rak! Trzeba tutaj jeszcze dodac, ze na raka pluc umiera tylko co dziesiaty palacz papierosow (czyli 10%), chociaz w dymie nikotynowym znajduje sie domniemana najsilniesza trucizna ekologiczna majaca wywolywac nowotwor tego narzadu.

Wedlug naukowych szacunkow Vogelsteina i Tomasettiego, tylko cztery na dziesiec nowotworow (czyli tylko 40%) bylyby do zapobiezenia poprzez zdrowszy, higieniczny tryb zycia. Pozostaje pytanie: jakie nieznane przyczyny powoduja, ze pozostale szesc osob dotknietych zostalo choroba nowotworowa? Jest to cios dla specjalistow, instytucji, branz farmaceutycznych, ktore dzialaja w dziedzinie prewencji przeciwnowotworowej, epidemiolodzy szukajacy srodkow na zwalczanie nowotworow. Starali sie oni zanegowac teorie Vogelsteina (traktowanego jako kandydata do nagrody Nobla), juz przed kilkoma laty, gdy tenze wraz z Tomasettim wysuneli teze, ze nowotwory sa pochodna nieuniknionych i nieuchronnych bledow w materiale genetycznym powstajacych podczas podzialu komorek macierzystych.

W tym miejscu trzeba dodac, ze komorki nowotworowe, jezeli juz powstana, posiadaja szesc diabelskich wlasciwosci, ktore daja im przewage wobec innych normalnych komorek i ulatwiaja im tym samym szybka ekspansje:

1) Podzial komorek takze bez zewnetrznych impulsow wzrostu (Wiekszosc normalnych komorek czeka na zewnetrzne polecenia, zanim sie dziela. Wiele komorek nowotworowych stymuluje sie samodzielnie przy pomocy imitowanych sygnalow wzrostu), 2) Rozwoj mimo sygnalu Stop ze strony sasiednich komorek (Rosnacy rak atakuje sasiadujaca tkanke, ktorej komorki wysylaja substancje semiochemiczne majace na celu zahamowanie dalszego rozmnazania sie intruzow. Komorki rakowe ignoruja te sygnaly.), 3) Omijanie programmu smounicestwienia (W przypadkach zwiekszania sie liczby bledow i szkod w DNA, uruchamiane sa w normalnych komrkach programy samounicestwienia sie. Komorki nowotworowe omijaja i neutralizuje te programy. Czasami sa zmuszane przez inne komorki immunologiczne do samozniszczenia), 4) Stymulowanie rozwoju naczyn krwionosnych (Rak potrzebuje tlenu i substancji pokarmowych, aby sie powiekszac. Stad stymuluje sasiadujace z nim naczynia krwionosne do tworzenia nowych sieci i polaczen, oraz do wkomponowania sie ich w rosnaca tkanke nowotworowa.), 5) Uzyskuja potencjalna niesmiertelnosc (Normalne komorki moga sie dzielic najwyzej do siedemdziesieciu razy. Komorki rakowe natomiast przechytrzaja systemy, ktore ograniczaja liczbe podzialow), 6) Inwazja oraz tworzenie przerzutow (Nowotwor staje sie dopiero ekstremalnie niebezpieczny, gdy deaktywuje on mechanizmy, ktore ograniczaja jego rozwoj tylko do tkanki, w ktorej powstal. Wtedy niektore komorki rakowe oddzielaja sie i osiedlaja w innych czesciach ciala, tworzac tzw. przerzuty i rozwijaja sie w centralnych dla czlowieka organach, np. watroba, mozg, pluca).

Widzimy wiec wyraznie jakim niebezpiecznym przeciwnikiem organizmow zywych sa nowotwory, ktore w koncepcji Vogelsteina jako bledy podzialow komorek sa po prostu pechem czyli negatywnym zjawiskiem losowym.

Koncepcja Vogelsteina spotkala sie z krytyka ze strony International Agency for Research on Cancer (IARC). W tekscie „Najczestsze przypadki raka nie opieraja sie na pechu“ zarzucono mu, ze jego metody badawcze nie sa zbyt czyste i w oparciu tylko o badania w USA nie daja podstaw do tworzenia nowych praw natury. Zwraca sie uwage, ze rozne rodzaje raka wystepuja w roznych regionach kuli ziemskiej w roznych czestotliwosciach , np. rak piersi wystepuje cztery razy czesciej w Europie Polnocnej niz w Azji Wschodniej, w krajach przemyslowych jedza ludzie malo substancji balastowych, blonnika i dlatego czesciej zapadaja na raka jelita grubego. Oznaczaloby to, ze geograficzne i kulturowe warunki wyzwalaja rozne faktory ryzyka zachorowan na choroby nowotworowe. Wnoskiem koncowych analizy IARC bylo: Porownanie roznych populacji prowadzi do innych wnioskow niz teoria Vogelsteina.

Krytyka z wielu stron zmusila Vogelsteina i Tomasettiego do rozszerzenia analiz na 69 krajow, w ktorych zyje dwie trzecie ludnosci swiata. Dodatkowo ujeli oni dane dotyczace raka piersi i prostaty, ktore nie wystepowaly we wczesniejszych studiach. Wyniki potwierdzily tylko poprzednie tezy i odparly krytyke IARC: na calym swiecie wystepuja te same zaleznosci (korelacja 80%) pomiedzy kwotami podzialu komorek macierzystych w konkretnych organach a kwotami zachorowan na raka w tych organach. Inni krytycy (np. Song Wu ze Stony Brooks University) twierdza, ze taka prosta korelacja nie wyjasnia wszystkiego. Wskazal on na oddzialywanie warunkow srodowiska na procesy mutacyjne podczas dzielenia sie komorek. W odpowiedzi na te zarzuty srodowiskowego typu, Vogelstein i Tomasetti badali material genetyczny roznych rodzajow nowotworow. Uwzglednili zaleznosci miedzy wyposazeniem genetycznym, wplywem srodowiskowych faktorow i oddzialywaniem przypadku. Wnioskiem z tych badan bylo, ze dwie trzecie wszystkich mutacji w komorkach nowotworowych bylo dzielem przypadku. Mimo to 35% zachorowan byloby spowodowane przez srodowiskowe faktory, a nie tylko przez pech.

Wsparcie otrzymali Vogelstein i Tomasetti od przedstawiciela renomowanego Centrum Badania Nowotworow (Krebsforschungszentrum) w Heidelbergu, profesora Andreasa Trumppa, dyrektora Stammzellinstitut czyli Instytutu Komorek Macierzystych. Twierdzi on, ze ich wyniki pasuja dobrze do tez Vogelsteina. To wlasnie mutacje w komorkch macierzystych graja decydujaca role w powstawaniu nowotworow. Komorki rakowe dziela sie bez ograniczenia jak wamoku, gdy ich sterowanie zostalo zaklocone przez genetyczne zmiany czyli mutacje. Normalna komorka z mutacjami jest szybko niszczona w organizmie. Inaczej jest z komorka macierzysta. Ona jest odporna nie tylko na te samoniszczace procesy, lecz przekazuje niebezpieczne mutacje dla nastepnych generacji, a te robia to dalej. Wedlug kalkulacji Vogelsteina i Tomasettiego komorka macierzysta jelita grubego dzieli sie w trakcie swojego zycia okolo szesc tysiecy razy, takowa w piersi trzysta razy, a w plucach szesc razy. Podczas kazdego podzialu produkowane sa trzy nowe mutacje czyli bledy genetyczne.

Czym starsza jest komorka, tym czesciej wkradaja sie do jej materialu genetycznego przerozne bledy mutacyjne. W komorkach macierzystych krwi u zdrowych ludzi znajduje sie zmutowane geny raka. Czesciej spotyka sie je u starszych osob: wsrod tych w wieku ponad 70 lat znajdowano je u 10% osob, u osob w wieku ponad 90 lat mialo je 20%. Zaleznosc pomiedzy powstawaniem raka a wiekiem wystepuje tez w innych rodzajch nowotworow.

Wedlug cytowanego juz profesora Trumppa, nie mozna nowotworom calkowicie zapobiec (tutaj byloby to potwierdzenie tez Vogelsteina), ale mozna ich wystapienie opoznic. W tym przypadku duza role graja czynniki srodowiskowe, ktore moga doprowadzic do tego, ze rak nie wystapi do konca zycia konkretnego osobnika. Dokladniejsze przyjrzenie sie rakowi prostaty pokazuje, ze koncepcja Vogelsteina i Tomasettiego ma luki. Rak prostaty wystepuje bowiem w USA 25 razy czesciej niz w Japonii. Gdy jednak analizuje sie zachorowania na ta chorobe Japonczykow, ktorzy wyemigrowali do USA, to stwierdza sie, ze zachorowalnosc zaczyna sie upodabniac do tej, ktora wystepuje wsrod amerykanskich mezczyzn. Oznaczaloby to jednak niezwykle wazna role wplywu srodowiska, co oslabialoby wymowe koncepcji pecha. Vogelstein i Tomasetti okreslaja jednak role niewidzialnego czynnika R, jak go nazywaja (czyli mutacje w wyniku podzialu komorek macierzystych) w powstawaniu raka prostaty na 95%! Podobne liczby przypisywane sa nowotworom mozgu czy kosci. W przypdku raka trzustki wadliwy podzial komorek macierzystych bylby przyczyna w 77% zachorowan (18% to inne zewnetrzne faktory, a tylko 5% dziedzicznosc). Rak pluc to wedlug nich jest w 65% przypadkow wynikiem odzialywania srodowiska (m.in. palenia papierosow) a w 35% efektem bledow przy podziale komorek macierzystych. Poprzez prewencje nie ma wedlug nich praktycznie szans na zapobiezenie nowotworowi prostaty. Czyli z jednej strony naukowcy klada nacisk na oddzialywanie otoczenia, czynnikow srodowiskowych, odziedziczonego wyposazenia genetycznego, a z drugiej na nieuchronnosc powstawania nowotworu jako negatywnego zjawiska losowego wywolanego dzieleniem sie komorek macierzystych. Na pocieszenie wszystkich mezczyzn mozna dodac, ze oddzialywanie faktorow srodowiskowych nie zostalo jeszcze dostatecznie zbadane i zrozumiane. Tutaj zarysowuje sie ogromne pole badawcze, z wieloma problemami, ktorych rozwiazanie bedzie zyciowo wazne dla skutecznej prewencji przeciwnowotworowej w przypadku prostaty. Tutaj wazne jest wczesne wykrywanie raka przy pomocy diagnostyki.

Badacze, ktorzy krytykuja Vogelsteina i twierdza, ze powstawanie nowotworow nie mozna tylko wyjasnic kwotami podzialow komorek macierzystych (Song Wu, Karin Michels z Kliniki Uniwersyteckiej we Freiburgu) przyznaja jednak uczciwie, ze nie udalo sie dotychczas wyjasnic wiekszosci chorob nowotworowych poprzez styl zycia i oddzialywanie srodowiska. Zdaja sobie oni sprawe, ze przypadek – pech odgrywa jednak ogromna role, wieksza niz to sie wczesniej zakladalo. Nadzieje trzeba miec, bo ich zdaniem okolo czterdzistu procentom zachorowan na raka mozna byloby zapobiec poprzez prewencje. Tam gdzie o powstaniu raka decyduja faktory srodowiskowe, trzeba skoncetrowac sie na zapobieganiu. Tam gdzie decydujace znaczenie ma przypadek, najwazniesze jest wczesne wykrywanie nowotworow.

Wracajac do tytulu mojego sprawozdawczego artykuliku, ktory zarazem jest problemem: nowotwory i ich powstawanie sa wylacznie wynikiem pecha czyli niefortunnego zjawiska losowego czy tez sa determinowane przez inne czynniki, trzeba przyznac, ze nie mozna dac jednoznacznej odpowiedzi. Tak wiec obok takich drog wyjasnien przyczyn powstawania nowotworow jak wyposazenie genetyczne osobnika oraz wplyw czynnikow srodowiskowych pojawil sie trzeci kierunek wyjasniania, ktorym jest przypadek czy pech - bledy podczas dzielenia sie komorek macierzystych. Nowotwor bylby efektem gry sil pomiedzy tymi trzema elementami. Ich oddzialywanie jest zroznicowane w odniesieniu do poszczegolnych rodzajow nowotworow. Do ustalenia rzeczywistych przyczyn nowotworow, ich roznych typow prowadzi jednak jeszcze daleka droga. Na podstawie prezentowanych tutaj stanowisk mozne nakreslic ewentualne jednostkowe strategie zachowania sie wobec zagrozenia nowotworami.

Pierwsza strategia postepowania byloby nic nie robic, czekac, jak nas trafi pech - cios zycia czyli rak to i tak nie moglibysmy nic przeciwko niemu wczesniej zrobic. Jest to pasywna strategia, wygodna, korespondujaca z teoria Vogelsteina. W przypadku nieszczesliwego zjawiska losowego i tak nie moglibysmy nic zrobic. Ktoz to moze ingerowac w procesy dzielenia sie komorek macierzystych w glebi wlasnego ciala przy ich ogromnych szybkosciach i czestotliwosci. Strategia ta jest wybierana swiadomie lub bez zastanowienia przez wiekszosc ludzi. Jest to jednak strategia nierozsadna, gdyz nie wykorzystujemy potencjalnyh mozliwosci zapobiegana nowotworom. A co bedzie jak sie okaze, ze oddzialywanie faktorow srodowiskowych, zewnetrznych jest duzo wieksze niz przyjmuje teoria Vogelsteina a tym samym, ze prewencja jest jednak zbawienna i skuteczna? Mozna sobie potem tylko pluc w brode. Zreszta sam badacz zaklada, ze tylko dwie trzecie zachorowan jest dzielem przypadku i proporcje zmieniaja sie w zaleznosci od rodzaju nowotworu.

Druga strategie okreslilbym jako aktywna, chociaz tez obciazona wiszaca nad nami przypadkowoscia. Ale jezeli prewencja przeciwnowotworowa ma jednak znaczenie, to mozna zagrac w ruletke zycia i stosowac nakazy z poradnikow, ksiag medycznych, przepisow na diety w tym odzywianie sie bio-produktami, prowadzic zdrowy, higieniczny/ekologiczny tryb zycia, nie zaniedbywac sportowych aktywnosci, itd. Tutaj gramy w ruletke stawiajac na poszczegolne rozwiazania i aktywnosci prewencyjne, tak jak gracze stawiajacy na kolor czy liczby. Robimy wszystko co mozna zrobic, aby wygrac a stawka jest nasze zdrowie/zycie. Bo przeciez nie mozna poddac sie losowi i czekac i nic nie robic. Gramy jak gracze, wiemy ze mozemy wygrac, ale tez, ze istnieje ogromna mozliwosc przegranej, gdyz wisi nad nami duze prawdopodobienstwo ciosu losowego jakim sa bledy podzialu komorek macierzystych i rozprzestrzeniajacych sie rakowych mutacji. Z drugiej strony ta strategia jest najczesciej korzystna, gdyz dzialania takie maja rownoczesnie pozytywne skutki w zwalczaniu innych chorob, jak choroby ukladu krazenia, cukrzyca, oraz zapobiegaja otylosci.

Trzecia najgorsza strategie nazwalbym rosyjska ruletka. Wierzymy, ze nic nie mozemy zrobic, albo nam sie nie chce cokolwiek robic i dodatkowo szkodzimy sobie sami. Gramy wiec w ruletke zycia robiac wszystko tak, aby nasze szanse zachorowania (a tym samym przegranej) zwiekszyc i mozliwosci wygranej zmniejszyc. Z taka sytuacja mamy do czynienia, gdy ktos pije alkohol bez umiaru (przez roznych naukowcow szacowana przyczyna siedmiu rodzajow nowotworow), je bez ograniczenia (otylosc jako przyczyna jedenastu rodzajow nowotworow), pali papierosy bez konca (rak pluc), albo aplikuje sobie jakies implantaty silikonowe w piersiach. Przypomina mi sie w tym miejscu trafne zdanie ze swietnej i przepieknej powiesci noblisty I.Singera: Wrogowie, opowiesc o milosci. Tam wspomina glowny bohater Herman stare zydowskie przyslowie:“ze, dziesieciu wrogow nie zaszkodzi czlowiekowi tak, jak moze on zaszkodzic sam sobie“!

Na koniec trzeba jeszcze powiedziec, uzywajac terminologii gry w okrety z czasow dziecinstwa: Jezeli ktos otrzyma straszna wiadomosc, ze ma nowotwor, to mozna przyjac, ze zostal trafiony. Nie oznacza to jednak, ze zostaal zatopiony. W tym momencie zaczyna sie okres walki z rakiem i trzeba zrobic wszystko, aby go pokonac. I nie pomoze tutaj zadna pasywna strategia. Pozostaje tylko dobrze przemyslana walka, oparta o wiedze fachowa dobrych specjalistow, wyposazona w odwazne wlasne decyzje, wytrwalosc i odwage.